01 天生的“明星”分子
如果談到哪類藥物在面世以來就命途多舛，那RNA類藥物一定當仁不讓為其中最有傳奇色彩的那個。隨著RNA world理論的提出乃至越來越多的證據表明RNA可能是生命的最初起源，它的出現可能要早于DNA和蛋白質，其重要性不言而喻[1]。
圖1：RNA在遺傳中心法則中的位置和重要性
RNA作為遺傳中心法則中的關鍵一環，充當著在基因和蛋白質之間傳遞遺傳信息的橋梁。除了在體內發揮傳遞遺傳信息、編碼蛋白質功能的mRNA，龐大的RNA家族仍有眾多成員發揮著不同的作用，包括轉移RNA（tRNA），核糖體RNA（rRNA），微小RNA（miRNA或miRs）和長非編碼RNA（lncRNA），這些非編碼RNA（ncRNA）仍然可以為新靶標的發現和藥物研發提供新的機遇[2]。
圖2：使用RNA療法擴大可藥物靶向的范圍
02 坎坷的成藥之路
但即便如此重要的一個分子，其成藥之路可謂是步履維艱。早在1998年，由Ionis Pharmaceuticals同Novartis聯合研發的作為第一個被FDA批準上市的反義寡核苷酸類（ASO）藥物Vitravene (Fomivirsen)后續由于適應癥患者數量急劇下降慘遭退市。14年后，其推出的治療家族性高血脂的APOB反義核酸藥物Mipomerson又因肝毒性和流感癥狀一敗涂地。2009年OPKO Health推出的治療濕性老年性黃斑變性的siRNA藥物Bevasiranib也因Ⅲ期臨床試驗不佳而折戟。而這些只是眾多慘遭遺棄的RNA藥物的冰山一角，更多默默無名的RNA分子更是倒在了臨床前的研究階段。
03 破繭成蝶，迎來勝利曙光
雖然命運多舛，但不可否認的是，RNA藥物在近年來依舊取得了巨大的進步，尤其是近5年，RNA藥物井噴性上市。目前已上市的RNA藥物，包括7個反義寡核苷酸（ASO）、2個小干擾RNA（siRNA）及1個核酸適配體（Aptamer），絕大多數均為近五年上市，且有數十個處于臨床試驗各個階段的在研產品[3]。
表1：截止2020年6月底FDA批準的RNA藥物
另外，這次COVID-19在全世界范圍內的大流行，mRNA疫苗得以嶄露頭角。早在3月中旬，Moderna公司率先啟動了mRNA新冠病毒疫苗mRNA-1273在美國的1期臨床試驗，在剛剛過去的7月初，輝瑞（Pfizer）和BioNTech宣布，雙方聯合開發的基于mRNA的新冠病毒疫苗在1/2期臨床試驗中取得積極結果[4]。
mRNA技術在快速疫苗開發方面的潛力得以充分展現。據統計，mRNA療法三巨頭(Moderna Therapeutics, BioNtech, and CureVac)自2015年便吸引了28億美元的天價投資，而以核酸研究為主的公司其市值自2015年以來也飛速增加了94.2%。相關機構預測生物科技的下一個10年，核酸藥物有望成為繼小分子和單抗之后的第三大類型藥物[5]。
圖3：RNA療法的財務數據。a：私營RNA療法公司的籌款情況。b.上市RNA療法公司的市值。
資料來源：Y-Charts[3]
04 RNA藥物家族的當家花旦
RNA藥物按其作用機制可分為反義核酸藥物（ASO），RNA干擾藥物（siRNA，miRNA等），mRNA藥物，核酸適配體（Aptamer等）。ASO藥物為目前上市數量最多的RNA類藥物，其中Nusinersen也是迄今為止商業上最成功的的RNA藥物，截止2019年底，銷售額已達到47億美元[3]，且多個ASO藥物的上市也在解決核酸藥物的抗酶解能力和轉運效率這兩個挑戰性難題上取得了巨大的進步，極大改善了核酸藥物的成藥性，為后續的反義核酸藥物研發及其他類型RNA藥物的研發提供了寶貴的經驗[6]。而核酸適配體藥物由于和發展已經非常成熟的抗體藥物作用機制較類似但并無顯著優勢，暫處于行業邊緣的尷尬地位。
RNAi原理自上個世紀末被闡釋以來，直至2019年才迎來了第一個新藥批件的勝利曙光，與20多年的失敗伴行的是研發人員在RNAi藥物的序列選擇，化學修飾和遞送機制上取得了顯著的進步，并通過結合更加明智的適應癥選擇、更好的驗證干預途徑、更成熟的臨床開發過程以及不斷改進的生產能力，創造出了一條更加安全有效的候選RNAi藥物產研管線[7]。本文主要圍繞極富發展前景的RNAi藥物的研發歷程和該領域的最新關鍵進展進行一些探討。
目前批準的兩種siRNA藥物patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlaari；Alnylam）靶向肝mRNA，分別用于治療hATTR（遺傳性甲狀腺素轉運蛋白淀粉樣變性引起的多發性神經病變）和急性肝卟啉癥。Patisiran在2019年上市的第一年全年銷售額超過1.5億美元，預計到2020年將增長近一倍。以PCSK9（降脂靶點）為靶標的siRNA藥物inclisiran在三個臨床Ⅲ期試驗中均達到了驚艷的結果并顯現出良好的安全特性[8]，一旦inclisiran成功面世，勢必會在降脂藥領域掀起一番腥風血雨，試想病人只需半年注射一針，即可維持正常的血脂水平，這對患者依從性的提高會帶來質的飛躍，那個時候想必也會是RNAi藥物迎來的首個高光時刻。
